4. marts 2022

Dette molekyle er afgørende for vores overlevelse. Nu ved vi, hvordan det ser ud

Mutationer i molekylet kan f.eks. påvirke vores evne til at bevæge os (Foto: Andy Beales/Unsplash).

For at kunne leve er alle pattedyr afhængige af et stort molekyle i vores nerveceller, som består af fire proteiner. Hidtil har forskerne dog ikke vidst, præcis hvordan disse proteiner så ud, og det har gjort det vanskeligt at behandle sygdomme relateret til netop dette molekyle. Nu har et internationalt hold af forskere fra blandt andre Københavns Universitet kortlagt de manglende brikker.

Al bevægelse, søvn, tanker og følelser afhænger af bittesmå elektriske impulser i kroppen. Disse impulser kontrolleres af et stort molekyle, som findes i vores nerveceller, og som består af fire proteiner. Mutationer i de proteiner kan påvirke vores evne til at bevæge os eller til at sove og kan i værste fald føre til livstruende sygdomme.

Der findes tre lidelser, som er forbundet med fejl i proteinerne, men der findes endnu ingen behandling. Det er delvist, fordi forskerne tidligere kun kendte strukturen af to ud af molekylets fire proteiner.

Det ændrer et nyt studie nu på, hvor forskere fra Københavns Universitet har samarbejdet med Genentech Inc, ETH Zürich og Columbia University. Studiet, der er udgivet i det anerkendte tidsskrift Nature, kortlægger strukturen af de sidste to proteiner.

”De nye forskningsresultater hjælper os til at forstå molekylets samlede funktion og struktur, samt hvordan vi bedst målretter behandlingen,” siger medforfatter professor Stephan Pless fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi på Københavns Universitet. 

Forskerne har i mange år vidst, at det store molekyle er afgørende for vores og andre pattedyrs overlevelse. Selv små mutationer i molekylets proteiner kan have alvorlige konsekvenser, og nogle af de mennesker, der er født med mutationerne, oplever aldrig at blive voksne. 

”Nye fremskridt inden for AI-drevet biologi har givet os omfattende viden om strukturen af en lang række proteiner, men denne tilgang er mindre brugbar, når det kommer til de største proteiner i kroppen. Heriblandt de to proteiner, hvor vi manglede viden om deres struktur om for at kunne lægge hele puslespillet. Nu ved vi endelig, hvordan de ser ud i 3D, og vi er begyndt at undersøge og studere, hvordan de bliver påvirket af mutationer,” forklarer Stephan Pless. 

Et internationalt forskningssamarbejde

De første af molekylets proteiner blev identificeret tilbage i 1987, men først for nylig blev forskerne klar over, at det kræver mindst fire proteiner for molekylet at fungere. Lektor Han Chua Chow fra Københavns Universitet står bag den opdagelse.

I 2020 lykkedes det en forskergruppe fra Genentech og Pless’ gruppe på Københavns Universitet at kortlægge de to proteiners struktur og funktion, mens strukturen af de to største proteiner i molekylet stadig var ukendt.

Ved at dele arbejde mellem fire forskergruppe i henholdsvis USA, Schweiz og Danmark er det nu lykkedes forskerne at identificere de sidste to proteiners struktur og funktion.

Gruppen fra Genentech i San Francisco kunne levere de første 3D-billeder nogensinde af de to resterende proteiner. 

”Forskerne fra ETH Zürich splittede derefter molekylet op i mindre dele og analyserede dem med henblik på at bekræfte den formodede struktur, mens en gruppe på Columbia University i New York udførte såkaldt enkeltmolekyleanalyser, heriblandt af de mutationer, der er årsag til sygdom,” forklarer Stephen Pless.

Til sidst samlede forskerne i København resultaterne af studierne fra San Francisco, Zürich og New York og undersøgte molekylets funktion.

”3D-billederne bekræftede data, som vi havde fundet frem til for nogle år siden, og de gav os en idé om, hvordan vi muligvis kunne ændre molekylets funktion. Vi var rent faktisk i stand til at designe små proteindele, som kunne påvirke molekylets funktion, og som måske vil vise sig at være nyttige i fremtiden, fordi forbindelsen ofte er hyperaktiv hos patienterne,” sigger Stephan Pless.  

Blind passager

Men forskerne opdagede også et femte protein, som klamrede sig til forbindelsen som en slags blind passager.

”Størrelsen af molekylet taget i betragtning havde vi allerede tænkt, at der muligvis var andre proteiner, som interagerede med og muligvis påvirkede dets funktion,” siger Stephan Pless.

Det femte protein, calmodulin, er allerede velbeskrevet, men ingen havde hidtil vidst, at det kunne sættes i forbindelse med dette molekyle.

”Da vi rensede proteinforbindelsen, opdagede vi, at det her femte protein sad og klamrede sig til det og nægtede at give slip. Det fortæller os, at det muligvis spiller en vigtig rolle i forbindelsen som helhed. Men det fortæller os også, at der muligvis er flere proteiner end dem, vi kender til, hvis funktion er vigtig, men endnu ukendt. Så selvom vi er begejstrede over at have kortlagt forbindelsen som helhed, er der stadig ting, vi ikke kan forklare,” afslutter Stephan Pless.

Læs hele studiet "Structural architecture of the human NALCN channelosome" i Nature her.

Kontakt

Professor Stephan Pless
stephan.pless@sund.ku.dk
+45 23 64 90 66

Pressemedarbejder Søren Thiesen
s.thiesen@sund.ku.dk
+45 28 75 29 34