24. januar 2022

Forskning i peptider kan forhindre hjerneskader efter slagtilfælde

Innovation med global rækkevidde

Apopleksi, eller slagtilfælde, rammer en ud af seks danskere i løbet af livet og 30 - 40.000 mennesker i Danmark lever med alvorlige følger som fx kan være tab af førlighed eller sprog.

Professor Kristian Strømgaard og Ph.d. Anders Bach
Professor Kristian Strømgaard (tv.) og Ph.d. Anders Bach (th.)

Apopleksi, eller slagtilfælde, rammer en ud af seks danskere i løbet af livet og 30 - 40.000 mennesker i Danmark lever med alvorlige følger som fx kan være tab af førlighed eller sprog.

De skader, som opstår i hjernen i forbindelse med et slagtilfælde, har der indtil videre ikke været særlig gode behandlingsmuligheder for, men forskning i peptider og proteiner kan nu føre til en helt ny behandling som begynder at vise meget lovende resultater. Den nye behandling har blandt andet været igennem et vellykket fase 1 studie, dvs. første test på mennesker, som blev afsluttet i foråret 2021.

Professor Kristian Strømgaard fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi står bag forskningen, et arbejde han har modtaget flere innovationspriser for og som danner grundlaget for firmaet Avilex Pharma, der oprindeligt begyndte som et start-up firma fra Københavns Universitet. 

I den kommende tid bliver det nye lægemiddel videreudviklet i et nyt samarbejde mellem Avilex Pharma og Simcere, et kinesisk firma som i forvejen har stor erfaring med at udvikle behandling i forbindelse med slagtilfælde. I Kina er forekomsten af slagtilfælde forholdsmæssigt på højde med Danmark.

Nyt stof hæmmer et protein som skaber problemer i hjernen ved slagtilfælde

Den oprindelige opfindelse er et stof som kaldes AVLX-144 og det virker med at hæmme proteinet PSD-95, et protein som er medvirkende til de problemer, der opstår i hjernen i forbindelse med et slagtilfælde.

Ved et slagtilfælde frigives der store mængder af signalstoffet glutamat, som er det overordnede signalstof i hjernen. Signalstoffet binder sig til glutamat receptorer, noget man længe har vidst var et mål for potentielt at kunne behandle slagtilfælde. Udfordringen har været, at denne receptor er meget vigtig for hjernens normale funktion, og derfor er den vanskelig at ramme i forhold til sygdomsfunktionen.

Proteinet PSD-95 er et såkaldt ”brobyggerprotein” som binder til et andet protein i receptorernes signalvej. Når så receptorerne aktiveres ved et slagtilfælde, så er proteinet medvirkende til sikre signalvejene efter at der kommer en masse calcium ind i cellerne, hvilket er toksisk. Stoffet AVLX-144 virker så ved specifikt at blokere den del af signalvejen, hvor proteinet PSD-95 spiller en afgørende rolle, men uden at blokere hele receptoren. Stoffet udkonkurrerer altså PSD-95, eller forhindrer det i at fungere som brobygger til receptorproteinet.

”En af egenskaberne ved dette stof er,” fortæller Kristian Strømgaard, ”at det binder meget mere potent. Den naturlige bindingsværdi ved vores stof er højere, faktisk 1000 gange stærkere, end PSD-95”.

Innovation i særklasse kræver tålmodighed: Fra rækkevis af forsøg til klinisk gennembrud

Selve den innovative proces har været en lang vej fra den oprindelige inspiration, over mange forsøg og til der opstod et gennembrud, hvor man rent faktisk kunne se lovende testresultater. Som postdoc ved Columbia University læste Kristian Strømgaard om et forsøg udgivet i Science (i 2002), hvor forskerne havde opdaget et peptid, som kunne angribe proteinet PSD-95, og hvor det virkede mod slagtilfælde hos rotter.

”Jeg tænkte at det være utroligt spændende og også at vi måske kunne gøre bedre, og det var sådan, det startede”, fortæller Kristian Strømgaard. ”Efter det prøvede vi en masse som mislykkedes i meget lang tid. Men så lykkedes det at udvikle stoffet AVLX-144, som nu har været gennem fase 1 med virkelig gode resultater.”

Kristian Strømgaard kom fra fagområdet small molecules inden for medicinalkemien, og det var hans og hans daværende ph.d. studerende Anders Bachs mål at udvikle hæmmere af proteinet PSD-95 baseret på small molecules tilgangen. Det brugte de omkring tre år på uden succes, en proces hvor de screenede over 300.000 forskellige stoffer uden at konstatere andet end at det ikke virkede som ønsket.

Der skulle altså ske noget helt nyt i projektet, og det nye blev så at prøve med peptider i stedet for. Da forskergruppen så startede på det, kom de efter at have undersøgt en lang række peptider frem til at identificere stoffet AVLX-144.

Kristian Strømgaard fortæller om den innovative proces: ”Selve forskningsdelen var meget systematisk – én ting tror jeg at jeg er god til, og det er at være systematisk. Innovationen kom så lidt hen ad vejen, det startede med at vi patenterede resultaterne. Jeg havde haft noget kendskab til patentering, både under min ph.d. og da jeg var på Columbia University, så jeg havde en klar opfattelse af at det var en god ide. Vi patenterede det første gang i 2010 og anden gang i 2012, inden for samme stofgruppe.”

Forskningsresultaterne blev publiceret i 2012. Umiddelbart efter patenteringen startede Kristian Strømgaard firmaet Avilex Pharma i 2012 sammen med Anders Bach, og så begyndte et større arbejde med at finansiere udviklingen af lægemidlet. Med støtte fra Innovationsfonden, Vækstfonden og Novo Holding fik firmaet gennemført de vigtige fase 1 forsøg, og testen af lægemidlet på mennesker har vist meget lovende resultater.

Kristian Strømgaard ser nu frem til det nye samarbejde med Simcere og til at se resultaterne fra arbejdet med nye kliniske test af AVLX-144.

Af Lisbeth Lassen, Specialkonsulent.