8. juni 2022

Kan depression skyldes øget aktivitet i immunsystemet?

Pharma forskning

Ny forskning peger på, at vores immunsystem spiller en vigtig rolle i affektive lidelser som angst og behandlingsresistent depression, og det er projektet ”Gut-to-Immune-to-Brain Axis in Affective State” nu i gang med at undersøge, under ledelse af Adjunkt Anna Mathia Klawonn.

Adjunkt Anna Mathia Klawonn
Adjunkt Anna Mathia Klawonn leder projektet Gut-to-Immune-to-Brain Axis in Affective State

Vores immunsystem ser nemlig ud til have en vigtig funktion, fordi der er en høj forekomst at psykiske lidelser som fx depression hos patienter, der har inflammatoriske sygdomme med forandringer i tarmfloraen.

Anna Mathia Klawonn er neuroimmunolog og leder for forskningsgruppen ’Circuits of Affective Neuroscience group’ hvor de

arbejder præklinisk med dyr, for at finde svar på, hvordan immunsystemet signalerer til hjernen. Her har hun en særlig interesse for behandlingsresistent depression, som forekommer i forbindelse med kronisk sygdom. Netop ved den form for depression spiller immunsystemet en stor rolle. Flere af denne type sygdomme er kendetegnede ved ændringer i tarmens flora og projektet skal undersøge om der findes en signalvej fra tarm til immunsystem og til hjernen.

Nyere forskning, som Anna Mathia Klawonn har bidraget til, har også peget på at en øget aktivitet i immunsystemet skaber et fald i dopaminniveauet i hjernen. 

Fra tarm til hjerne: afføring fra syge patienter fik forsøgsdyr til at udvikle samme symptomer

Både tarmflora, mikrobiota, og immunsystem har vist sig at have en stor betydning for affektive lidelser som angst og depression og neurodegenerative lidelser som fx multipel sklerose og Parkinsons. Det er en sammenhæng, som er en helt ny opdagelse inden for neurologien. Her har forskere i de seneste år undersøgt, hvordan ændringer i hjernens tilstande kan forbindes direkte til ændringer i vores tarmflora.

Ved at tage afføringsprøver fra patienter med forskellige sygdomme, lige fra sygdomme som multipel sclerose til lidelser som depression og angst, og sætte dem ind i dyr som rotter eller mus, har man set, at dyrene har udviklet sygdomssymptomer. Raske dyr har altså udviklet fx symptomer på Parkinsons eller multipel sclerose ved at få tilføjet tarmflora fra patienter med de sygdomme.

”Det er jo en meget stærk kausalitet. Det er fuldstændig vildt. Da jeg begyndte at se på de her studierder tænkte jeg først kan det passe?”, fortæller Anna Mathia Klawonn om opdagelsen, og fortsætter: ”Men der er jo så kommet flere og flere studier, som viser at de her fund kan repliceres, så man kan faktisk overføre menneskelig sygdom til dyr via fæces, altså via mikrobiota. Det er jo et meget stærkt indicium for, at der er en sammenhæng. Når man kigger på patientgrupperne, som har leveret materiale til forsøgene kan man se, at de forskelle, der er i symptomatologien hænger sammen med deres mikrobiotas komposition.” 

Fra immunsystem til depression

Nu tager Anna Mathia Klawonn så skridtet videre med sin forskning i projektet for at undersøge, hvordan vores immunsystem indgår i sammenhængen mellem vores tarmflora og affektive lidelser. Øget aktivitet i immunsystemet er nemlig et kendetegn ved behandlingsresistent depression, en særlig signalvej, som hun beskriver:

”Det, der kendetegner særligt behandlingsresistente depressive, er at de har en øget immunsignalering, de har simpelthen en øget aktivitet i deres medfødte immunsystem. Så hvis vi ved, at mikrobiotasystemet spiller en rolle i at ændre signaleringen i hjernen, hvordan kan den her signalering så finde sted? Der er jo en lang vej fra tarmen op til hjernen, så der må være en eller anden form for mellemled. Her er der forskellige hypoteser og man er stadig i tvivl.

Men jeg ved jo fra mit eget forskningsfelt, at hvis immunsystemet aktiveres, så bliver folk deprimerede, og det samme sker også i mus, så hvis vi aktiverer det medfødte immunsystem i mus, så udvikler de depression.”

Forskningen har allerede klarlagt, hvordan immunsystemet kan signalere til hjernen. Andre studier er begyndt at pege på, at bestemte typer af forandringer i mikrobiota fremprovokerer en frigivelse af bestemte signalmolekyler, de såkaldte short chain fatty acids. Det er nogle små fedtsyrer, der kan aktivere immunsystemet, som Anna Mathia Klawonn uddyber:

”Disse fedtsyrer kan faktisk forårsage den aktivitet som vi kan bruge til at inducere den her type affektive forandringer, altså forårsage depression. Så for mig at se, så er der meget der tyder kraftigt på at vores immunsystem kunne være ”the missing link” mellem tarm og hjerne. Og det er simpelthen det som vi vil gå ind og undersøge med det her projekt: Er immunsystemet the missing link mellem tarm og hjerne, i forbindelse med affektive sygdomme og lidelser?”

Mus viser tegn på depression, når deres immunsystem udsættes for inflammation

I sin seneste forskning har Anna Mathia Klawonn netop vist, at hvis immunsystemet udsættes for inflammation, så udvikles der symptomer på depression.

I 2021 publicerede hun et studie i det anerkendte tidsskrift Immunity, der viste at når forskerne tog raske mus og aktiverede deres immunceller i hjernen, nærmere bestemt i hjernens belønningscenter - med en genetisk tænd/sluk mekanisme, hvor de kunne tænde for hjernens immunceller, de såkaldte mikroglia - så udviklede dyrene en akut depression, dvs. de opførte sig som om de var deprimerede.

”Dyrene udviklede altså negative affektive symptomer, de opførte sig som om de var deprimerede”, fortæller hun. ”Når vi så gav dem noget, som gav dem inflammation, så kunne vi også lindre dette ved at lukke for mikroglia. Så vi har altså en direkte kausalitet mellem hjernens immuncellers aktivering og affektive tilstande i mus.

Der er også nyere forskning, der viser at hvis man går ind og påvirker mikroglia i hjernen hos mennesker, godt nok på en lidt mindre specifik måde, så kan man faktisk lindre depressive symptomer i deprimerede patienter. Så der er et meget stærkt link mellem immunsystemet og vores affektive tilstand.”

 

Mikroglia er støtteceller i centralnervesystemet og en del af immunforsvaret, og de fungerer som fagocyter, dvs. de ”æder” døde celler og inficerende mikroorganismer. Når der sker en skade på centralnervesystemet, som fx en hjerneblødning, så aktiveres mikroglia og bidrager med at fjerne de døde celler. Mikroglia kan også frigive signaleringsmolekyler, som tilkalder andre mikroglia eller påvirker nervecellers aktivitet. Mikroglia spiller også en rolle i udviklingen af nervesystemet, i og med at de fagocyterer (”æder”) døde celler og frigiver væksthormon.

mikroglia
Midthjerne dopaminneuroner (grøn), mikroglia (hvid) og cellekerner (orange).

 

Anna Mathia Klawonn fortæller også, at der findes det medfødte immunsystem og så hjernens immunsystem, altså et systemisk immunsystem og et lokalt immunsystem i hjernen. De to immunsystemer spejler hinanden, men man ved ikke helt hvordan:

”Under min ph.d. i David Engblom gruppen klarlagde vi i mus en direkte forbindelse fra det perifere immunsystem over blod-hjerne barrieren, ind i hjernen, som er ansvarlig for at man udvikler aversion over for noget, der gør en syg.

Vi kender alle sammen følelsen af at være syg, det er ikke særligt rart.  Hvis man fx får en virus, så er det medfødte immunsystem det første, der reagerer. Det er det, der gør at vi får feber, mister lysten til at spise, trækker os tilbage socialt og bliver lidt mere følsomme og ømme. Men samtidig, er det medfødte immunsystem også ansvarligt for, at det ikke føles særlig rart, det at blive syg er altså aversivt.

Det vi opdagede var, at aversionen skyldes en helt specifik signaleringsrute ind i hjernen, som er anderledes end de ruter, der signalerer feber og mindsket appetit. Når man bliver syg frigiver det medfødte immunsystem en masse proinflammatoriske signalmolekyler, der hedder cytokiner – det er dem, der er skurkene.”

 

Cytokiner er signalmolekyler som dannes af forskellige immunceller. Som signalmolekyler virker de på modtagercellerne via receptorer og signaltransduktion, dvs. de kan så at sige tænde eller slukke for modtagercellernes funktion. Cytokiner spiller en vigtig rolle som signalstof ved infektioner, traumer, kræft og reproduktion.

 

Aktiveret immunsystem = faldende dopaminniveau i hjernen = depression

Cytokiner er signalmolekyler som frigives for at kroppen kan reagere hensigtsmæssigt på sygdom, og som aktiverer hele immunsystemet. Når signalmolekylerne frigives, så kan de binde til de receptorer, som sidder på blod-hjernebarrieren, altså ”modtagersignalmolekylerne”.

Her uddyber Anna Mathia Klawonn:

”Signalmolekylerne kan ikke selv komme over blod-hjernebarrieren, derfor binder de til receptorer - det var det, vi opdagede. De aktiverer blod-hjerne barrieren, så der frigives et andet signalmolekyle inde i hjernen, det hedder prostaglandin e2, og det kan så direkte påvirke nervecellerne. Der frigives også andre signalmolekyler og det forårsager så, at hjernens immunceller, mikroglia, også aktiveres.”

Det er altså signalmolekylernes aktivitet, som så regulerer og hæmmer hjernens produktion af dopamin.

”Vores forskning viste, at det faktisk fører til at vores dopaminsystem påvirkes direkte. Så du har hele den vej, der går fra det perifere immunsystem, op til blod-hjernebarrieren og ind i belønningscenteret i hjernen. Her sidder der nogle neuroner som signalerer tilbage til midthjernens dopaminneuroner, og så hæmmer de simpelthen dopaminneuronerne. Så når man bliver syg, så falder dopaminniveauet. Det kan også forklare, hvorfor man mister motivationen til at lave noget, fordi dopamin også hænger sammen med drive og motivation.”

I det nye projekt gennemfører forskerne forsøg, hvor de indfører tarmbakterier fra deprimerede patienter med inflammatoriske sygdomme i raske mus, for at inducere en depressiv tilstand i musene. Efter det arbejder de så med at manipulere signalmolekylerne mellem tarm og immunsystem for at undersøge om det kan fjerne musenes depressive tilstand.

the project team
Fra venstre: Postdoc Ourania Tzortzi, scholarship studerende Beatriz Cruz Luzon og Adjunkt Anna Mathia Klawonn.
teamet arbejder i laboratoriet
Teamet arbejder i laboratoriet, hvor de undersøger musehjerner.